ZIPRASIDONA
GEODON
A ziprasidona possui uma alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). O bloqueio do receptor, 12 horas após a administração de uma dose única de 40 mg, foi maior que 80% para o receptor de serotonina tipo 2A e maior que 50% para o receptor D2, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).
A ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, com afinidade igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D2. A ziprasidona tem afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e demonstra afinidade moderada pelos receptores histamínicos H-1 e receptores alfa-1. A ziprasidona demonstra afinidade desprezível pelos receptores muscarínicos M-1. A ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.
A ziprasidona também é um potente antagonista dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um potente agonista do receptor 5HT1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina. Informações adicionais em estudos.
Ainda não foram realizados estudos conclusivos de comparação com outros agentes neurolépticos. Em um estudo de manutenção com duração de 12 meses, placebo-controlado, em pacientes crônicos estáveis (n = 294), a administração de 20, 40 e 80 mg de ziprasidona, duas vezes ao dia foi estatisticamente superior ao placebo, na prevenção da exacerbação aguda da esquizofrenia.
A ziprasidona apresenta cinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica de 40 a 80 mg, duas vezes ao dia, em pacientes no estado pós-prandial. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% neste estado. Não existem diferenças clinicamente significantes na farmacocinética da ziprasidona em indivíduos jovens e idosos, homens ou mulheres. A ziprasidona apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas maior que 99%.
A posologia de duas vezes ao dia, geralmente alcança o estado de equilíbrio (steady state) dentro de 3 dias. Exposições sistêmicas no estado de equilíbrio são relacionadas à dose. A ziprasidona tem um volume de distribuição de aproximadamente 1,1 l/kg quando administrada por via intravenosa.
A ziprasidona é amplamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade (< 1%) é excretada na urina como fármaco inalterado. A principal via metabólica leva a formação de S-metil-diidroziprasidona, ziprasidona-sulfona e sulfóxido. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminado nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 46% de toda a concentração sérica relacionada ao fármaco.
Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o citocromo CYP3A4 é responsável pelos metabólitos obtidos através da oxidação sulfúrica e que o citocromo 3A4 e possivelmente os citocromos 1A2 e 2D6 são responsáveis pelos metabólitos obtidos através da N-dealquilação (ver Interações medicamentosas). A enzima responsável pela formação do metabólito S-metil-diidroziprasidona não foi identificada.
O screening farmacocinético de pacientes esquizofrênicos não revelou quaisquer diferenças farmacocinéticas significantes entre fumantes e não-fumantes. A meia-vida média da ziprasidona após administração intravenosa é de 6 horas. O clearance sistêmico médio da ziprasidona administrada por via intravenosa é de aproximadamente 5 ml/min/kg. Dados de segurança pré-clínicos: Estudos de segurança pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de potencial carcinogênico não revelaram nenhum perigo especial para humanos.
Foi observada uma atividade aumentada de enzima hepática e colestase intra-hepática em um estudo de 6 meses com cães com uma dose de 40 mg/kg/dia (12 vezes a dose máxima recomendada para humanos — DMRH); entretanto, esses achados não foram observados em um estudo de um ano com uma dose de 20 mg/kg/dia (6 vezes DMRH). Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade.
Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, tais como sedação e diminuição no ganho de peso corpóreo.
A ziprasidona é eficaz no tratamento de pacientes com esquizofrenia e na manutenção da melhora clínica durante a continuação da terapia. Informações adicionais de estudos clínicos estão descritos no item Propriedades farmacodinâmicas.
Contra-indicações
A ziprasidona é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a quaisquer componentes do produto. A ziprasidona também é contra-indicado em pacientes com conhecido prolongamento no intervalo QT, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca descompensada e arritmias tratadas com drogas antiarrítmicas classes I e III.
Advertências e precauções
Uso em crianças: A segurança e a eficácia da ziprasidona em crianças menores que 18 anos de idade ainda não foram avaliadas. Síndrome neuroléptica maligna (SNM). Em estudos clínicos, não houve casos relatados de SNM em pacientes que receberam a ziprasidona.
Uma vez que a SNM, um complexo raro mas potencialmente fatal, foi relatada em associação com outros fármacos antipsicóticos, um risco potencial da ocorrência deste evento adverso durante o tratamento com ziprasidona não pode ser excluído.
O controle da SNM deve incluir descontinuação imediata de todos os fármacos antipsicóticos. Discinesia tardia: Assim como ocorre com outros antipsicóticos, existe um potencial da ziprasidona causar discinesia tardia e outras síndromes extrapiramidais tardias após tratamento prolongado.
Se aparecerem sinais ou sintomas de discinesia tardia, deve-se considerar redução da dose ou descontinuação da medicação. Intervalo QT: A ziprasidona causa um prolongamento no intervalo QT de grau leve a moderado (ver Reações adversas). Portanto, a ziprasidona não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT.
Distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de uma arritmia maligna e devem ser corrigidos antes de o tratamento com ziprasidona ser iniciado. Se pacientes com doenças cardíacas estáveis forem tratados, uma revisão no eletrocardiograma (ECG) deve ser considerada antes do início do tratamento. Se sintomas cardíacos, tais como palpitações, vertigens, síncope ou convulsão ocorrerem, então a possibilidade de uma arritmia cardíaca maligna ocorrer deve ser considerada e uma avaliação cardíaca incluindo um ECG deve ser conduzida. Se o intervalo QT é > 500 ms, é recomendado que o tratamento seja interrompido. (ver Contra-indicações).
Convulsões: Assim como com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com histórico de convulsões. Uso durante a gravidez e a lactação: Estudos de toxicidade na reprodução demonstraram efeitos adversos no processo reprodutivo apenas com doses associadas à toxicidade materna. Não houve evidências de teratogenicidade.
Uso durante a gravidez: Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Mulheres com potencial de engravidar que estejam recebendo ziprasidona devem, portanto, ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo adequado. Como a experiência humana é limitada, a administração de ziprasidona não é recomendada durante a gravidez, a menos que o benefício esperado para a mãe supere o risco potencial ao feto.
Uso durante a lactação: Não se sabe se ziprasidona é excretado no leite materno. As pacientes devem ser advertidas a não amamentar se estiverem em tratamento com ziprasidona. Efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas: ziprasidona (ziprasidona) pode causar sonolência. Os pacientes que forem dirigir ou operar outras máquinas devem, portanto, ser advertidos adequadamente.
Interações medicamentosas
Fármacos ativos no SNC/Álcool: Considerando os principais efeitos da ziprasidona no SNC, deve-se ter cautela quando for administrada em associação a outros fármacos de ação central, incluindo aqueles que agem nos sistemas dopaminérgicos e serotonérgicos, e com álcool.
Efeito de ziprasidona sobre outros fármacos: A concentração de ziprasidona (ziprasidona) requerida para inibir os citocromos CYP2D6 e CYP3A4, in vitro, foi, no mínimo, 1.000 vezes maior que a concentração livre que pode ser esperada in vivo. A relevância clínica destes achados é incerta, mas é improvável que ziprasidona cause interações medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.
Contraceptivos orais: A administração de ziprasidona não resultou em uma alteração significativa da farmacocinética de estrogênios (etinilestradiol, um substrato do citocromo CYP3A4) ou de progestogênios.
Lítio: A co-administração de ziprasidona não teve efeito na farmacocinética do lítio. Efeitos de outros fármacos sobre ziprasidona: A ziprasidona é substrato do citocromo CYP3A4. Entretanto, a importância desta via de metabolização in vivo não é clara, e os potenciais indutores (carbamazepina) ou inibidores (cetoconazol) do citocromo CYP3A4 não produziram qualquer efeito clinicamente significante na AUC e na Cmáx da ziprasidona. Estudos in vitro indicam que o citocromo CYP2D6 pode estar envolvido no metabolismo da ziprasidona.
Embora estudos in vivo não tenham sido conduzidos, não é esperado que inibidores dessa enzima afetem o metabolismo da ziprasidona devido ao envolvimento de múltiplas vias metabólicas.
Antiácidos: Doses múltiplas de antiácido à base de alumínio e magnésio não alteram a farmacocinética da ziprasidona. Estudos farmacocinéticos demonstraram que a biodisponibilidade da ziprasidona aumenta em até 100% na presença de alimentos. Portanto, recomenda-se que ziprasidona seja administrado com alimentos.
Reações adversas
Em estudos clínicos de curto prazo, placebo-controlados, a freqüência de eventos adversos associados à utilização de ziprasidona por todo o intervalo de dose terapêutico está identificada a seguir: > 1/100: Sonolência, astenia, tontura, síndrome extrapiramidal, hipotensão, prolongamento do intervalo QT > 1/1.000-< 1/100: Convulsões.
Nos estudos clínicos, foi observado um aumento médio de 1,84 ms no intervalo QT, a partir do screening. Um aumento de 30 a 60 ms foi observado em 11,6% (657/5.671) no ECG de pacientes tratados com ziprasidona e 7,3% (50/688) nos pacientes tratados com placebo.
Um prolongamento maior que 60 ms foi observado em 1,1% e 0,7% no ECG dos pacientes tratados com ziprasidona e placebo, respectivamente. Em estudos clínicos de tratamento de manutenção de longo prazo, os níveis de prolactina em pacientes tratados com ziprasidona estavam algumas vezes elevados. Entretanto, na maioria dos pacientes, estes níveis voltaram ao normal sem a interrupção do tratamento. Além disso, foram raras as manifestações clínicas potenciais (p. ex., ginecomastia e aumento da mama).
Doses
Uso em adultos: A dose recomendada de ziprasidona no tratamento agudo é de 40 mg, duas vezes ao dia, administrada com alimentos. A dose diária pode ser subseqüentemente ajustada, com base na resposta clínica individual, até um máximo de 80 mg, duas vezes ao dia.
Se houver indicação, a dose máxima recomendada pode ser alcançada no 3o dia de tratamento. No tratamento de manutenção, deve ser administrada aos pacientes a dose mínima eficaz; em muitos casos, a dose de 20 mg, duas vezes ao dia, pode ser suficiente.
Uso em idosos: Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).
Uso na insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com função renal comprometida. Uso na insuficiência hepática: Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve a moderado, doses menores de ziprasidona devem ser consideradas. Uma vez que não há experiências clínicas em pacientes com insuficiência hepática grave, ziprasidona deve ser utilizado com cautela neste grupo de pacientes.
Superdosagem
A experiência de superdosagem com ziprasidona é limitada. Os únicos sintomas reportados após a ingestão da maior quantidade confirmada, 3.240 mg, foram sedação leve e fala indistinta. A possibilidade de obnubilação, convulsões ou reação distônica da cabeça e pescoço após superdosagem pode levar ao risco de aspiração com a indução de vômitos.
A monitorização cardiovascular deve começar imediatamente e deve incluir monitorização eletrocardiográfica contínua para detectar possíveis arritmias. Não há um antídoto específico para ziprasidona.
GEODON® - (PFIZER).
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