CLOZAPINA
LEPONEX
Propriedades
É um novo antipsicótico diferente dos neurolépticos clássicos cujo mecanismo de ação pode ser devido ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2, no sistema límbico.
Esse bloqueio seletivo explicaria a ausência de fenômenos extrapiramidais, sua notável e rápida sedação e sua forte ação antipsicótica e antiesquizofrênica, assim como seu leve efeito sobre os níveis de prolactina.
Devido a essa última ação o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência é menor. A clozapina desenvolve efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos, noradrenérgicos.
O inédito e revolucionário perfil terapêutico demonstrado pela clozapina, ao lado de suas importantes limitações em segurança, já que pode ser capaz de produzir a agranulocitose, ajudou a estimular, na década de 1990, a busca por novos antipsicóticos que, alcançando o mesmo potencial terapêutico e a boa tolerabilidade extrapiramidal, não apresentassem o mesmo risco dos graves problemas hematológicos com ela registrado.
A busca deflagrada por um sucessor da clozapina forneceu uma série de novos fármacos, alguns ainda em desenvolvimento. Entre os antipsicóticos atípicos de segunda geração licenciados na maior parte do mundo desenvolvido, inclusive no Brasil, figuram, por ordem de introdução: amissulprida, risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona.
Em indivíduos esquizofrênicos a clozapina melhora tanto os sintomas positivos como negativos em 30%-35% dos casos e, em 60% dos casos se o tratamento se prolonga por 12 ou mais meses.
A absorção digestiva após a administração por via oral é rápida e completa (90%-95%) e não se modifica com a ingestão de alimentos. Sua biodisponibilidade é de 50%-60% devido ao efeito de primeira passagem hepática, após o qual libera dois metabólitos principais, dos quais a desmetilclozapina é o terapeuticamente ativo.
A concentração máxima plasmática é atingida após 2 horas (0,4 a 4,2 horas) em um regime posológico de duas tomadas diárias; possui uma elevada ligação às proteínas plasmáticas (90%) e sua excreção é bifásica, com uma meia-vida média de 12 horas.
Somente uma mínima proporção do fármaco excretado está inalterada, pois 50% da dose administrada eliminam-se metabolizados pela urina e 30% pelas fezes.Devido a suas características, esse antipsicótico atípico está sujeito ao sistema denominado farmacovigilância intensiva.
Informações Técnicas
A clozapina é um antipsicótico que tem demonstrado ser diferente dos neurolépticos clássicos. Em estudos farmacológicos experimentais clozapina não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina.
A droga apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antiadrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades anti-serotoninérgicas.
Clinicamente clozapina produz sedação rápida e acentuada e exerce potente efeito antipsicótico. É de particular interesse que este é observado em pacientes esquizofrênicos resistentes a outros tratamentos medicamentosos. Nesses pacientes, clozapina é eficaz no alívio tanto de sintomas positivos como negativos.
Observa-se melhora clínica relevante em cerca de um terço dos pacientes nas primeiras seis semanas de tratamento e em aproximadamente 60% dos pacientes nos quais se mantém o tratamento por até 12 meses. Além disso, tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alterações cognitivas.
Estudos epidemiológicos demonstraram também uma redução de aproximadamente sete vezes na ocorrência de suicídio e tentativas de suicídio em pacientes tratados com clozapina , comparadas a esquizofrênicos não tratados com clozapina . clozapina é único no sentido de que não produz virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda. Síndrome parkinsoniana e acatisia são raras.
Ao contrário dos neurolépticos clássicos, clozapina produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência sexual. Uma reação adversa potencialmente grave produzida pelo tratamento com clozapina é granulocitopenia e agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente.
Em vista do risco desse efeito colateral, o uso de clozapina deve ser limitado a pacientes resistentes ao tratamento neuroléptico convencional (vide Indicações), nos quais se possam realizar exames hematológicos regulares (vide Precauções - Medidas especiais de precaução e Efeitos colaterais).
Indicações
Psicoses severas: esquizofrenia especialmente em formas refratárias a outros tratamentos (esquizofrênicos resistentes). Desequilíbrios bipolares incluindo síndromes maníaco-depressivas.
Dose
Tratamento inicial: no primeiro dia 12,5mg, 1 ou 2 vezes ao dia, seguidos por 25mg, 1 ou 2 vezes por dia no segundo dia. Se o tratamento for bem tolerado, pode-se aumentar a dose diária progressivamente em 15 a 50mg até chegar a 300mg/dia em um período de 15 a 20 dias.
Na maioria dos pacientes consegue-se eficácia clínica com doses de 300 a 450mg, divididos em várias tomadas, embora em alguns indivíduos sejam necessários até 600mg/dia. Dose máxima: 900mg/dia.
Dose de manutenção: após atingido o benefício terapêutico, o tratamento deve ser mantido durante 6 meses no mínimo e, se a dose não superar os 200mg, administrar em uma dose única noturna.Se for necessário suspender bruscamente o tratamento por intolerância, falta de resposta ou toxicidade (leucopenia, agranulocitose); é necessário advertir que pode ocorrer um efeito rebote dos fenômenos psicóticos.
Superdose
A superdose produz alteração dos estados de consciência, como adormecimento, delírio e coma, hipotensão, taquicardia, depressão ou parada respiratória, sialorréia e em poucos casos tremores. Tratamento: manter a ventilação e a oxigenação, administrar carvão ativado, monitoramento cardíaco e cuidados sintomáticos. Evitar a adrenalina e seus derivados para tratar a hipotensão, e quinidina e procainamida para as arritmias cardíacas. A hemodiálise e a diálise peritoneal são pouco eficazes.
Efeitos secundários
Em nível medular pode provocar agranulocitose mortal – embora em certas ocasiões possa ser reversível – a qual se manifesta nas primeiras 18 semanas de tratamento. No SNC, sedação, sonolência, cefaléia, tonturas e alterações no EEG como complexos espiga-onda. Pode reduzir o limiar convulsivante (efeito dose-dependente) e induzir convulsões, obrigando assim a reduzir a dose e ao mesmo tempo adicionar tratamento com anticonvulsivantes.
Os sintomas e sinais extrapiramidais que podem ocorrer são muito menores que os gerados pelos neurolépticos clássicos; outros fenômenos indesejáveis indicados são visão turva, secura da boca, taquicardia, hipotensão arterial, náuseas, vômitos, constipação, febre e raramente elevação das enzimas hepáticas, eosinofilia, priapismo, retenção urinária, aumento de peso, rash cutâneo. Todos esses fenômenos são percebidos durante terapias prolongadas ou com doses elevadas.
Precauções
Administrar somente em pacientes com doença severa ou refratária devido ao risco de agranulocitose. Controlar semanalmente os parâmetros hematológicos antes e durante o tratamento. Se o tratamento for suspenso, controle hematológico deve continuar durante quatro semanas após a suspensão.
O tratamento prolongado aumenta o risco de convulsões (5%). Em algumas ocasiões registraram-se taquicardia, hipotensão ortostática com ou sem síncope, parada cardíaca e parada respiratória. Como com outros neurolépticos, o paciente pode desenvolver um quadro de discinesia tardia, potencialmente irreversível, que é de maior risco em idosos; além disso, pode ocorrer uma síndrome neuroléptica maligna, potencialmente mortal, com hiperpirexia, rigidez muscular, instabilidade autonômica e estado mental alterado.Utilizar com extrema precaução em pacientes afetados por glaucoma de ângulo agudo e hipertrofia prostática devido a sua atividade anticolinérgica.
Utilizar com precaução em pacientes com insuficiência renal, hepática ou cardíaca. Por não existirem provas conclusivas, recomenda-se não usar em mulheres grávidas a menos que o benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto. Suspender a amamentação. A segurança e a eficácia em crianças menores de 16 anos não foram estabelecidas.
Interações
Deve ser empregada de forma simultânea com fármacos potencialmente mielotóxicos. Os efeitos de álcool, narcóticos, psicofármacos, anti-histamínicos, IMAO podem ser potencializados pelo emprego simultâneo de clozapina. Efeitos aditivos também foram observados com anticolinérgicos, anti-hipertensivos e depressores da função ventilatória pulmonar. Os anticoagulantes orais podem aumentar as concentrações séricas de clozapina com o risco potencial de hemorragias.
A administração de cimetidina e provavelmente outros indutores enzimáticos do citocromo P450 pode reduzir os níveis de clozapina com o conseguinte ressurgimento dos sintomas psicóticos. O emprego de lítio e outros fármacos para evitar a recorrência pode aumentar o risco de manifestação de síndrome neuroléptica maligna.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco. Patologias hemáticas, psicose, estados de choque, coma, colapso cardiorrespiratório, insuficiência cardíaca, hepática ou renal grave.
LEPONEX® - (NOVARTIS)
Composição: Cada comprimido contém: clozapina 25mg e 100mg.
Seg 20 Out 2008, 18:49